Candida auris : ce champignon tenace persiste dans les follicules pileux

Candida auris est une levure qui s’installe sur la peau et les cheveux humains sans vouloir en partir. La plupart des gens n’en ont jamais entendu parler. Dans les hôpitaux, aucun nettoyage ne parvient à l’éliminer.

C’est précisément cette ténacité qui la rend dangereuse. Les patients colonisés peuvent la transmettre à d’autres personnes et courent ensuite un risque élevé d’infection du sang. Ces infections tuent 30 % à 70 % des patients.

Des chercheurs de l’université de Californie à San Francisco (UCSF) ont désormais déterminé où se cache l’agent pathogène et pourquoi l’organisme ne parvient pas à le déloger : la levure se loge dans les follicules pileux.

Un champignon hospitalier qui se propage sur la peau

Décrit pour la première fois en 2009, Candida auris a depuis touché des patients sur tous les continents habités. Il résiste à plusieurs classes d’antifongiques, et certains isolats résistent à toutes.

Les hôpitaux et les établissements de soins de longue durée sont les lieux où il fait le plus de dégâts. Les enquêtes sur les épidémies aboutissent régulièrement à une même source : des patients qui portent la levure sur leur peau sans présenter de symptômes.

Les Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC) et l’Organisation mondiale de la santé (OMS) le classent tous deux parmi les agents pathogènes qu’ils surveillent le plus étroitement. Il n’existe aucune méthode fiable pour l’éliminer de la peau d’une personne colonisée.

Une colonisation silencieuse qui favorise l’infection

Dean Merrill, professeur adjoint au département de dermatologie de l’UCSF, a participé à l’étude et répondu aux questions d’Earth.com.

« Ce qui rend Candida auris particulièrement difficile à combattre, c’est sa capacité à coloniser discrètement la peau pendant des mois sans provoquer le moindre symptôme », explique Merrill. « Pour la plupart des personnes en bonne santé, cette colonisation ne posera peut-être jamais de problème. »

Les personnes chez qui elle en pose un se trouvent généralement déjà à l’hôpital ou dans un établissement de soins. Une maladie grave, la présence d’une voie veineuse centrale ou de cathéters, une intervention chirurgicale et des défenses immunitaires affaiblies offrent toutes à la levure une possibilité de pénétrer dans le sang, précise Merrill.

Jusqu’à présent, les raisons de cette persistance restaient largement inconnues. On ne connaissait que deux protéines fongiques permettant à la levure d’adhérer à la peau.

D’autres travaux avaient identifié une enzyme grâce à laquelle le champignon peut se nourrir du dioxyde de carbone qui s’échappe par la surface cutanée. Ils n’avaient toutefois pas permis de déterminer où la levure se loge réellement sur le corps.

Les follicules pileux servent d’ancrage au champignon

L’équipe de l’UCSF a comparé Candida auris à son cousin beaucoup plus connu, Candida albicans, sur la peau du dos de souris, rasée mais intacte. Les deux levures ont été appliquées de la même manière.

Leur comportement a ensuite été radicalement différent. C. albicans a disparu en cinq jours. C. auris était encore présent 30 jours plus tard, et des applications répétées n’ont pas modifié ce résultat.

Des coupes de tissus ont révélé pourquoi. Des amas de cellules de C. auris se trouvaient à l’intérieur des follicules pileux, accrochés à la tige du poil, à l’ouverture et à la cavité du follicule. C. albicans, lui, restait essentiellement sur la surface plane de la peau.

Un test en boîte de culture a confirmé cette affinité. Des fragments de cheveux humains incubés avec chacune des deux levures ont retenu bien davantage de C. auris que de C. albicans.

Le poil sert de point d’ancrage. Chez les souris colonisées, environ 30 % des follicules pileux contenaient des cellules de C. auris. Après élimination des poils courts à l’aide d’une crème dépilatoire, cette proportion est tombée à environ 10 %. Pour C. albicans, elle n’a jamais dépassé 5 %.

Un champignon adapté à la vie sur la peau

« Ce qui nous a surpris, c’est à quel point C. auris semble parfaitement adapté à la vie sur la peau des mammifères », indique Merrill.

« Il se fixe directement aux poils, colonise de préférence les follicules pileux, détecte des signaux environnementaux propres à la peau et remanie sa paroi cellulaire en réponse à ces signaux afin de créer un environnement immunitaire plus favorable. »

Cette espèce n’a été reconnue comme agent pathogène humain qu’il y a environ deux décennies. Merrill estime toutefois que des adaptations aussi spécifiques laissent supposer une histoire beaucoup plus longue sur la peau des mammifères, peut-être sur un hôte qui n’était pas humain.

Une réponse immunitaire qui favorise sa survie

Pour lutter contre les champignons, la peau mobilise normalement un programme organisé autour d’un signal appelé IL-17. Celui-ci recrute des cellules immunitaires, épaissit la barrière cutanée et stimule la production de peptides antifongiques.

Ce programme est efficace contre C. albicans. Les souris dépourvues d’IL-17 ne parvenaient pas à éliminer cette levure et leur peau présentait de graves lésions.

Pour déclencher une réponse, le signal doit atteindre les kératinocytes, les cellules qui constituent la barrière cutanée et tapissent chaque follicule. Les souris dont les kératinocytes ne pouvaient pas reconnaître l’IL-17 ont été envahies de la même façon.

C. auris a provoqué une réaction tout autre. Au lieu de l’IL-17, il a suscité une réponse de type 1 fondée sur l’interféron gamma, une cytokine que l’organisme dirige normalement contre les virus et les cellules infectées.

Ce résultat ne se limitait pas à une seule souche. Des isolats cliniques issus de quatre clades de C. auris, provenant d’Asie du Sud, d’Asie de l’Est, d’Afrique et d’Amérique du Sud, ont tous orienté la peau vers la même réponse à l’interféron.

Les follicules pileux deviennent un refuge

Pour observer où cette réponse se manifestait, l’équipe a réalisé des images en trois dimensions de blocs entiers de peau de souris rendus transparents. La cartographie obtenue était étonnamment ordonnée.

Des lymphocytes de type 1 et une sous-population de cellules dendritiques appelées cDC1 se regroupaient autour de la partie supérieure de chaque follicule pileux. Les cellules productrices d’IL-17 se trouvaient ailleurs, dans le derme, entre les follicules.

Ce rassemblement s’intensifiait après la colonisation. Les images montraient la levure à l’ouverture du follicule pileux, entourée de lymphocytes T cytotoxiques, tandis que des cellules auxiliaires et des cellules dendritiques étaient plaquées contre la paroi externe.

Les kératinocytes des follicules percevaient le signal. La quantité de Stat1, une protéine activée par l’interféron, augmentait fortement dans ces cellules et variait en fonction du nombre de lymphocytes T présents près de chaque follicule.

Les follicules ne sont pas des lieux neutres dans ce processus. Ils constituent à la fois des réservoirs de cellules souches épithéliales et des portes d’entrée ouvertes à tout ce qui vit à la surface de la peau.

L’interféron aide le champignon à persister

Ces observations auraient peu d’importance si la réponse éliminait Candida auris de la peau. Or, elle produit l’effet inverse.

Les souris élevées sans interféron gamma portaient beaucoup moins de C. auris. Celles modifiées pour en produire en excès en hébergeaient beaucoup plus, avec des levures accumulées aux ouvertures des follicules pileux.

Chez des animaux normaux, des anticorps bloquants ont reproduit cet effet. La suppression du récepteur de l’interféron dans les seuls kératinocytes a donné le même résultat, ce qui attribue l’effet aux cellules de la barrière plutôt qu’aux cellules immunitaires.

Les mesures de l’activité des gènes expliquent ce compromis. Sous l’effet de l’interféron, les kératinocytes folliculaires réduisaient l’activité des gènes de réparation de la barrière et de défense antifongique, tout en augmentant celle des programmes de réponse au stress et de présentation des antigènes.

Ce schéma était l’inverse de la réponse à C. albicans, qui activait ces mêmes gènes de défense. L’IL-17 ralentissait tout de même un peu C. auris, mais l’interféron exerçait une influence plus forte dans l’autre sens.

Le champignon remodèle les défenses immunitaires

Selon Merrill, la levure ne se contente pas de se cacher du système immunitaire.

« Candida auris ne fait pas que se soustraire au système immunitaire : il semble modifier activement la façon dont celui-ci réagit à sa présence », explique-t-il.

« Nous avons constaté que, lorsque C. auris rencontre des conditions comparables à celles de la peau, il remanie sa paroi cellulaire et expose délibérément une quantité bien plus importante de sa propre chitine. »

La chitine est un sucre résistant qui rigidifie les parois cellulaires des champignons. Pendant des années, elle a été considérée comme un élément structurel enfoui sous les couches externes de la paroi, et non comme une substance qu’un champignon exposerait.

Les limites de l’étude chez la souris

Tous les résultats concernant la persistance et l’immunité proviennent ici de souris. Leur peau possède une densité de follicules pileux bien supérieure à celle de la majeure partie de la peau humaine : l’ampleur de l’effet chez les patients reste donc inconnue.

Le volet humain des travaux est encore plus restreint. Il repose sur la fixation de C. auris à des fragments de cheveux humains dans une boîte de culture, et non sur l’étude de patients colonisés.

L’interféron n’est pas non plus néfaste dans toutes les situations. Lors d’une infection systémique, l’interféron gamma et l’IL-17 contribuent tous deux à protéger contre Candida ; bloquer l’un d’eux dans l’ensemble de l’organisme présenterait donc un risque réel.

« Une observation que je trouve particulièrement intéressante est qu’une même molécule immunitaire peut avoir des effets complètement différents selon l’endroit où se trouve le champignon », a déclaré Merrill à Earth.com.

Dans le sang et les tissus plus profonds, l’interféron gamma joue un rôle protecteur. Dans la fine couche externe de la peau, l’équipe a constaté que cette même voie maintient C. auris en place.

Options à l’hôpital et traitements

L’enseignement pratique concerne l’endroit où le champignon vit sur le corps. Si les follicules constituent son réservoir, la peau portant des poils mérite une attention plus soutenue qu’un prélèvement au bout du doigt.

Ce constat modifie aussi la façon d’envisager la décolonisation. Les lavages antiseptiques agissent en surface, alors qu’une levure nichée dans un follicule se trouve hors de portée de la plupart d’entre eux.

Selon Merrill, plusieurs étapes restent à franchir avant de disposer d’un traitement capable d’éliminer la levure de la peau de manière fiable. Les médicaments les plus évidents ont déjà montré leurs limites.

Les échinocandines, comme la caspofungine, agissent sur la plupart des infections du sang. Elles atteignent toutefois difficilement la peau et ne sont jamais parvenues à éliminer la colonisation.

Elles pourraient même présenter un problème plus grave.

« Les échinocandines pouvant déclencher une augmentation compensatoire de la chitine fongique, elles risquent de renforcer involontairement l’un des mécanismes qui favorisent la persistance de la colonisation cutanée », avertit Merrill.

De nouvelles cibles thérapeutiques

Les concepteurs de médicaments se heurtent au même problème sous un autre angle, alors même que de nouveaux composés antifongiques sont en cours d’évaluation. Chez cette espèce, la résistance aux médicaments est déjà étendue et continue de progresser.

Les chercheurs disposent désormais d’une cible qu’ils n’avaient pas auparavant. La signalisation de l’interféron dans les kératinocytes folliculaires constitue un levier : la réduire localement est une approche différente de sa suppression dans tout l’organisme.

Merrill indique que des traitements visant la synthèse de la chitine ou le remaniement de la paroi cellulaire sont déjà à l’étude. Une seconde possibilité consisterait plutôt à agir sur la réponse immunitaire.

Atténuer localement la voie de type 1 ou renforcer l’immunité de barrière liée à l’IL-17 pourrait faire pencher la balance vers l’élimination du champignon. Merrill précise que ces deux approches restent, pour l’instant, hypothétiques.

Une question plus large est de savoir si d’autres champignons agissent de la même manière. « Nos travaux suggèrent que les champignons pourraient réguler les composants de leur paroi cellulaire qu’ils exposent en fonction de l’environnement dans lequel ils se trouvent », explique Merrill.

Rien de tout cela ne constitue encore un traitement. Ces travaux dressent une carte de l’endroit où vit le champignon et de ce qui favorise son maintien : c’est davantage que ce dont on disposait jusqu’ici pour un organisme qu’aucun hôpital n’a réussi à éliminer par le nettoyage.